肝细胞癌是最常见的肝癌类型，常具抗药性且易复发，在东南亚和中国尤为普遍。香港大学李嘉诚医学院（港大医学院）生物医学学院研究人员取得重大突破，有望重塑肝细胞癌（HCC）现存的治疗方向。研究发表于国际学术期刊《Science Translational Medicine》^，揭示令肝细胞癌加速恶性生长及抵抗现有疗法的未知机制。团队同时开发出一款新型小分子抑制剂，改善治疗效果。

揭开肿瘤抗药性之谜

肝脏在多种代谢功能中扮演关键角色。在肝细胞癌中，癌细胞大幅改变代谢过程以促进肿瘤生长。共同领导研究的港大医学院生物医学学院、邓钜明伉俪基金教授（分子遗传学）马桂宜教授阐释：“我们的研究发现，某一特定代谢途径有助癌细胞维持其干性 — 即其生长、扩散和存活能力。” 马教授亦是香港大学协理副校长（研究及创新）。

此代谢途径涉及一款名为AGPAT4的蛋白，它在胚胎干细胞和肝细胞癌肿瘤细胞中被大量表达，但在正常组织中比较罕见。马教授补充：“我们的数据表明，AGPAT4蛋白如同一开关，增强癌细胞的灵活性和侵略性。这种肿瘤可塑性与增加癌症扩散及对现有治疗（如常用于肝癌的索拉非尼）产生抗药性之风险有关。”

研究团队发现，AGPAT4蛋白促进脂肪分子LPA（溶血磷脂酸）转化为PA（磷脂酸），激活mTOR等蛋白的信号途径，从而促进肿瘤生长与存活。马教授表示：“在小鼠模型中阻断AGPAT4蛋白，能令肿瘤生长减缓，且提高索拉非尼的治疗效果。”

开发针对AGPAT4的抑制剂

鉴于AGPAT4蛋白在肝细胞癌的重要性，团队研发了专门针对AGPAT4的化合物CL26。在患者肿瘤研究模型中，CL26结合索拉非尼能显著抑制肿瘤增生。加上毒理学评估显示副作用低，展现出CL26在临床治疗中安全应用的潜力。

共同领导此研究的港大医学院生物医学学院助理教授钟亦琛教授表示：“团队的突破是向前迈出的重要一步，CL26让我们能精准地靶向肝癌细胞，为患者提供一个全新且更有效的治疗方法。”

聚焦临床试验以验证治疗潜力

马教授续称：“我们的研究显示，AGPAT4蛋白使肝细胞癌细胞更具适应性和抗药性。通过抑制此蛋白，我们可增强索拉非尼疗效，增加临床患者的治疗选择。我们希望为无数对抗这一棘手疾病的患者带来希望。”

钟教授补充：“CL26能精准靶向AGPAT4蛋白并抑制其活性，是带来显著效果的关键原因。我们正进行更大规模的临床前研究，以进一步评估CL26的疗效与安全性，并希望推进至新药研究及临床试验阶段。”

关于研究团队

研究由港大医学院生物医学学院马桂宜教授及钟亦琛教授合作主导。共同第一作者为吴启瑜博士及顾天欣。主要合作单位包括香港理工大学、西安第四军医大学、中山大学肿瘤防治中心、广州医科大学的教授，以及港大医学院临床医学学院临床肿瘤学系关新元教授。

鸣谢

本研究获香港研究资助局多项拨款资助，包括主题研究计划、研究影响基金、协作研究金、优配研究金、杰出青年学者计划及研究学者计划，同时获裘槎基金会裘槎优秀科研者奖及广东省科学技术厅支持。项目亦获得创新科技署创新及科技基金下的创新及科技支援计划，以及中华人民共和国香港特别行政区政府创新科技署Health@InnoHK创新平台下的合成化学暨分子生物学实验室、肿瘤及免疫学研究中心及转化与干细胞转化研究中心资助。

^《Science Translational Medicine》论文链结：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adn9472