肝細胞癌是最常見的肝癌類型，常具抗藥性且易復發，在東南亞和中國尤為普遍。香港大學李嘉誠醫學院（港大醫學院）生物醫學學院研究人員取得重大突破，有望重塑肝細胞癌（HCC）現存的治療方向。研究發表於國際學術期刊《Science Translational Medicine》^，揭示令肝細胞癌加速惡性生長及抵抗現有療法的未知機制。團隊同時開發出一款新型小分子抑制劑，改善治療效果。

揭開腫瘤抗藥性之謎

肝臟在多種代謝功能中扮演關鍵角色。在肝細胞癌中，癌細胞大幅改變代謝過程以促進腫瘤生長。共同領導研究的港大醫學院生物醫學學院、鄧鉅明伉儷基金教授（分子遺傳學）馬桂宜教授闡釋：「我們的研究發現，某一特定代謝途徑有助癌細胞維持其幹性 — 即其生長、擴散和存活能力」。馬教授亦是香港大學協理副校長（研究及創新）。

此代謝途徑涉及一款名為AGPAT4的蛋白，它在胚胎幹細胞和肝細胞癌腫瘤細胞中被大量表達，但在正常組織中比較罕見。馬教授補充：「我們的數據顯示，AGPAT4蛋白如同一開關，增強癌細胞的靈活性和侵略性。這種腫瘤可塑性與增加癌症擴散及對現有治療（如常用於肝癌的索拉非尼）產生抗藥性之風險有關。」

研究團隊發現，AGPAT4蛋白促進脂肪分子LPA（溶血磷脂酸）轉化為PA（磷脂酸），激活mTOR等蛋白的信號途徑，從而促進腫瘤生長與存活。馬教授表示：「在小鼠模型中阻斷AGPAT4蛋白，能令腫瘤生長減緩，且提高索拉非尼的治療效果。」

開發針對AGPAT4的抑制劑

鑑於AGPAT4蛋白在肝細胞癌的重要性，團隊研發了專門針對AGPAT4的化合物CL26。在患者腫瘤研究模型中，CL26結合索拉非尼能顯著抑制腫瘤增生。加上毒理學評估顯示副作用低，展現出CL26在臨床治療中安全應用的潛力。

共同領導此研究的港大醫學院生物醫學學院助理教授鍾亦琛教授表示：「團隊的突破是向前邁出的重要一步，CL26讓我們能精準地靶向肝癌細胞，為患者提供一個全新且更有效的治療方法。」

聚焦臨床試驗以驗證治療潛力

馬教授續稱：「我們的研究顯示，AGPAT4蛋白使肝細胞癌細胞更具適應性和抗藥性。通過抑制此蛋白，我們可增強索拉非尼療效，增加臨床患者的治療選擇。我們希望為無數對抗這一棘手疾病的患者帶來希望。」

鍾教授補充：「CL26能精準靶向AGPAT4蛋白並抑制其活性，是帶來顯著效果的關鍵原因。我們正進行更大規模的臨床前研究，以進一步評估CL26的療效與安全性，並希望推進至新藥研究及臨床試驗階段。」

關於研究團隊

研究由港大醫學院生物醫學學院馬桂宜教授及鍾亦琛教授合作主導。共同第一作者為吳啟瑜博士及顧天欣。主要合作單位包括香港理工大學、西安第四軍醫大學、中山大學腫瘤防治中心、廣州醫科大學的教授，以及港大醫學院臨床醫學學院臨床腫瘤學系關新元教授。

鳴謝

本研究獲香港研究資助局多項撥款資助，包括主題研究計劃、研究影響基金、協作研究金、優配研究金、傑出青年學者計劃及研究學者計劃，同時獲裘槎基金會裘槎優秀科研者獎及廣東省科學技術廳支持。項目亦獲得創新科技署創新及科技基金下的創新及科技支援計劃，以及中華人民共和國香港特別行政區政府創新科技署Health@InnoHK創新平台下的合成化學暨分子生物學實驗室、腫瘤及免疫學研究中心及轉化與幹細胞轉化研究中心資助。

^《Science Translational Medicine》論文連結：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adn9472